1912년 유타주. 어려서부터 정의감과 모험심이 가득 찬 '인디'(Young Indy: 리버 피닉스 분)는 13세 보이스카웃 시절(1912년), 도굴꾼이 16세기경에 제작된 '코로나도(Coronado) 십자가'를 훔치는 것을 보고 그것을 막으려 하나 아버지 헨리 박사(Professor Henry Jones: 숀 코넬리 분)의 무관심으로 결국 실패하고 만다. 하지만 훗날 사용하게 될 그의 트레이드 마크인 중절모와 채찍을 얻게 된다. 세월이 흘러 고고학자로 성장한 인디(Indiana Jones: 해리슨 포드 분)는 온갖 수난을 겪으면서 <레이더스>의 성궤 모험으로부터 2년 후인 1938년 포르투칼 해안(Portuguese Coast)의 풍랑이 요란한 어느 배 위에서 다시 그 십자가를 찾아내는 집념을 보인다. 십자가를 되찾은 박사는 자신이 재직 중인 바네트 대학으로 돌아오는데 몇 달만을 비워뒀던 대학 연구실엔 오래 전에 도착한 소포가 있었다. 소포 중에는 아버지의 일기장이었다. 고고학에 관심이 많은 학생들을 피해 겨우 창문으로 빠져나온 존슨 박사는 윌터 도노반(Walter Donovan: 줄리안 글로버 분)이라는 사람을 만난다. 도노반은 자신이 앙카라 북쪽에서 발견한 반쪽짜리 신의 석판의 탁본을 보여주며 헨리 박사의 일기장을 참고로 나머지 반쪽 석판과 예수가 최후의 만찬 때 사용했다는 술잔 '성배(Holy Grail)'를 찾아 달라고 부탁하는데...