스파이더맨의 삶에 완전히 적응한 피터 파커(앤드류 가필드)는 거미줄로 뉴욕을 활강하며 위험에 처한 시민들을 구해주고 사랑하는 연인 그웬(엠마 스톤)과 데이트를 즐기며 행복하게 살아간다. 그러던 어느 날, 스파이더맨의 열렬한 팬이자 오스코프사의 전기 엔지니어인 맥스(제이미 폭스)는 작업 중 치명적인 사고로 자신에게 엄청난 능력이 생긴 것을 발견한다. 하지만 이 능력으로 인해 뉴욕을 마비시킨 대규모 정전사태가 발생하고 사태를 해결하기 위해 나선 자신의 영웅 스파이더맨에게 공격을 당하자 배신감을 느끼고 분노한다. 여기에 해리 오스본(데인 드한)은 맥스에게 자신과 함께 스파이더맨에게 복수를 하자며 손을 내미는데… 더욱 강력해진 적들의 등장! 진짜 전쟁은 지금부터다!